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Aggiornamento per il Linfoma Anaplastico a Grandi Cellule associato alle protesi mammarie

Aggiornamento degli Operatori Sanitari per la diagnosi di Linfoma Anaplastico a Grandi Cellule associato alle protesi mammarie (Breast Implant Associated-ALCL) e per l'obbligo di segnalazione al Ministero della Salute dei casi rilevati.

F. Santanelli di Pompeo, Professore Ordinario Chirurgia Plastica, Sapienza Università di Roma

A. Di Napoli,Professore Aggregato di Anatomia e Istologia Patologica, Sapienza Università di Roma

M. Sorotos, Dottorando di Ricerca, Università di Salerno

A. Lombardi, Ricercatore Chirurgia Senologica, Sapienza Università di Roma

M. Mattei, Responsabile dell’Unità Operativa di Radiologia Senologica, Azienda Ospedaliero- Universitaria Sant’Andrea di Roma

Cosa è il Linfoma Anaplastico a Grandi Cellule (BIA-ALCL)

È una rara forma di malattia linfoproliferativa maligna che colpisce donne e uomini, un tipo di Linfoma non-Hodgkin che origina dai linfociti T della capsula periprotesica. Nonostante sia poco aggressivo, va curato per evitare che proceda con l’exitus.

Nel 2011 la Food and Drug Administration (FDA) ha rilevato un’anomala elevata frequenza di casi di ALCL in pazienti portatrici di protesi mammarie, in considerazione del fatto che non è una neoplasia tipica della mammella, sebbene possa svilupparsi in qualsiasi parte del corpo.¹ http://www.accessdata.fda.gov/scripts/video/medicaldevices.cfm?yid=_D6Yku4uEFc

Nel 2016 la World Health Organization (WHO) ha riconosciuto la patologia ed ha classificato i Linfomi Anaplastici a Grandi Cellule in tre categorie: ALK-, ALK+ e BIA-ALCL.²

Negli anni successivi i casi pubblicati e segnalati sono progressivamente aumentati, nel 2019 l’American Society of Plastic Surgery (ASPS) ne riconosce 673 casi a fronte di una stima di circa 35 milioni di protesi mammarie impiantate nel mondo, con un rischio di contrarre la malattia nella vita di 1 caso ogni 3.817 - 30.000 persone impiantate.³

In Italia il Ministero della Salute ha calcolato un’incidenza costante negli ultimi anni di 1 caso ogni 35.714 pazienti impiantati.⁴

A causa della tardiva classificazione WHO e della scarsa informazione non si esclude la possibilità della mancata diagnosi di altri casi o di doppie registrazioni, mentre per la mancanza di un registro degli impianti mammari non è dato di conoscere con precisione il numero protesi impiantate. Quindi, essendo incerti sia il numeratore che il denominatore, qualsiasi calcolo statistico va considerato con dovuta cautela.

Le protesi mammarie in generale, ad oggi, continuano ad essere considerate un dispositivo sicuro dal Ministero della Salute Italiano che non si ravvisa rischi per la salute, né la necessità di espianto di protesi in assenza di sintomatologia.⁵

La difficoltà d’interpretare in modo statisticamente correttoi dati ad oggi raccolti, non può esimere dal registrare e studiare i casi di questa nuova patologia per individuarne reale frequenza, cause, aspetti clinici, decorso, prognosi e trattamento.

Per tale motivo, in occasione della attivazione del Registro Obbligatorio per le Protesi Mammarie da parte del Ministero della Salute Italiano, avviata in via sperimentale nel 2019, la SICPRE e l’AICPE intendono rinnovare una mozione di raccolta dati a tale riguardo.

Perché avviene

Come in tutte le neoplasie, anche in questa sembra sembra esserci alla base una predisposizione genetica, difficile da riconoscere preventivamente ed impossibile da modificare allo stato delle conoscenze odierne.⁶

Su di essa gioca un ruolo fondamentale l’infiammazione cronica che provoca una cascata di eventi che culminano nella trasformazione neoplastica delle cellule immunitarie.^6,7

Le teorie più accreditate sono due, quella biofilm e quella del particolato.^8,9 La prima presuppone che i batteri, che inevitabilmente si introducono con l’impianto, colonizzino la superficie dello stesso ed i loro antigeni di superficie determinino lo stimolo infiammatorio cronico. La seconda ipotizza che alcuni tipi di superficie degli impianti, possano rilasciare frammenti di dimensione tale da non poter essere fagocitati dai macrofagi, che nel tentativo di rimuoverli provocano una intensa e cronica risposta infiammatoria responsabile della trasformazione neoplastica.

I 673 casi riportati sembrano confortare entrambe le teorie, poiché 647 sarebbero riferibili a protesi testurizzate/poliuretano mentre solo 26 a protesi lisce, sebbene le storie cliniche delle lisce riportano il precedente utilizzo di espansori o altre protesi testurizzate o non consentono di escluderlo. Ad oggi in Europa ed in Australia non è stato mai diagnosticato un BIA-ALCL in un paziente che abbia ricevuto solo protesi lisce.¹⁰ Per quanto in letteratura, si ipotizzi che la macrotesturizzazione possa essere particolarmente interessata al fenomeno, la partecipazione del poliuretano è dubbia ed è all’attenzione degli esperti, mentre le protesi lisce sembrano essere le meno coinvolte se non affatto.^11,12

In base a quanto detto, bisogna anche considerare che in letteratura sono riportati casi sporadici di ALCL su pacemaker, impianti dentali, placche di sintesi in acciaio, protesi glutee testurizzate ed altro, per cui potrebbero presentarsi occasionalmente in qualsiasi tipo d’impianti, anche liscio.^13-14

Come si presenta

Insorge mediamente 8 anni dopo l’inserimento dell’impianto, nell’80% dei casi con un sieroma periprotesico tardivo (almeno 6 mesi dopo l’intervento) freddo (non su base traumatica o infettiva) spesso improvviso, persistente e recidivante. Da tenere presente che un concomitante o precedente fenomeno infettivo potrebbe anche concorrere a nascondere la diagnosi, e nel rimanente 20% dei casi si può presentare solo una piccola neoformazione adesa alla capsula periprotesica. Negli stadi avanzati della malattia si presentano masse pericapsulari evidenti con coinvolgimento dei tessuti circostanti, della cute e dei linfonodi regionali e a distanza.¹¹

Come si scopre e si diagnostica

Incaso di sieroma, è agevole accorgersene a causa dell’aumento di volume del seno, si rende necessaria l’aspirazione sotto controllo ecografico quanto più possibile ed almeno di 20cc, che dovranno essere inviati per esame culturale ed esame citologico.^11,15

Il campione dovrà essere centrifugato e parte del pellet dovrà essere utilizzato per l’allestimento di uno striscio da colorare secondo il metodo di Papanicolaou o Giemsa. Il resto del pellet dovrà essere utilizzato per l’allestimento di un citoincluso in paraffina. In caso di presenza di cellule morfologicamente atipiche si dovrà procedere alla colorazione immunoistochimica per la ricerca dell’espressione dell’antigene CD30. Qualora venga formulata una diagnosi dubbia di BIA-ALCL, i preparati citologici dovranno essere inviati a un centro specializzato per l’acquisizione di un secondo parere da parte di un esperto ematopatologo. ^11,15

Nel caso di conferma della diagnosi di BIA-ALCL si dovrà procedere allo studio del paziente con un approccio multidisciplinare al fine di stabile la terapia più idonea coerente con i dati presenti in letteratura. ^11,15

Nel caso in cui invece non si verifichi il sieroma (20%), l’insorgenza è più silente e la diagnosi più difficile, diventando quindi fondamentale il corretto controllo annuale che tutte le pazienti portatrici di protesi mammarie sono tenute ad eseguire. ^11,15

Follow-up protesi

Ai fini di una diagnosi precoce il follow-up suggerito per le pazienti portatrici di protesi mammarie è simile a quello di pazienti con mammelle naturali.

Secondo le linee guida AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) Neoplasia della Mammella 2018, la mammografia è tuttora il test di screening più efficace per la diagnosi del carcinoma mammario in stadio precoce:

- raccomandata con cadenza biennale nelle donne in fascia d’età 50-69 anni;

- tra i 40-49 anni andrebbe eseguita personalizzando la cadenza nel singolo individuo sulla base dei fattori di rischio, quali la storia familiare e la densità del tessuto mammario (l’intervallo adottato è per lo più quello annuale);

- nelle donne tra i 70-74 anni, il piano Nazionale italiano Prevenzione (PNP) 2005-2007 (http://www.ccmnetwork.it/screening/intro_legislazione) suggerisce alle Regioni italiane di considerare l’estensione dello screening annuale.

Gli altri esami clinici e strumentali usati a scopo diagnostico in pazienti sintomatiche o a scopo stadiativo in fase pre-operatoria non hanno dimostrata efficacia nell’ambito dello screening per carcinoma mammario nella popolazione generale: autopalpazione; esame clinico della mammella; ecografia mammaria; risonanza magnetica (RM) mammaria.

Nelle donne ad alto rischio per importante storia familiare di carcinoma mammario o portatrici di mutazione di BRCA1 e/o BRCA-2 i controlli strumentali dovrebbero essere iniziati all’età di 25 anni o 10 anni prima dell’età di insorgenza del tumore nel familiare più giovane. La RM con mezzo di contrasto (MdC) con cadenza annuale rappresenta lo screening più efficace in questo gruppo di pazienti.

La RM con MdC rappresenta l’esame strumentale più accurato in pazienti portatrici di protesi mammarie impiantate a scopo estetico o ricostruttivo, permettendo eventuale diagnosi precoce di malattia/ricorrenza e il monitoraggio dell’integrità dei dispositivi. Pertanto, in questa categoria di pazienti è opportuno eseguire una RM almeno una volta ogni due anni.¹⁶

Come si cura

Bisogna entrare in sala operatoria già con una diagnosi di conferma o esclusione eseguita sul siero analizzato. Il trattamento corretto nelle fasi iniziali della malattia, quando è ancora confinata all’interno della capsula, è la rimozione della protesi con tutto il siero e la capsula radicalmente. Parti di capsula non asportate possono determinare la ripresa della malattia con esito infausto per progressiva invasione del mediastino. Negli stadi più avanzati della malattia, con infiltrazione della capsula, tessuti circostanti o i linfonodi, il trattamento dovrà essere a carico di una equipe multispecialistica (Chirurgo Plastico, Oncologo, Ematologo Radiologo, Anatomopatologo, etc.) ed oltre la chirurgia radicale potrà essere eseguita la chemioterapia e/o la radioterapia.^11,15 La radioterapia (protocollo di 24-36 Gy) è indicata nei pazienti con malattia residua o invasione della parete toracica. In caso di malattia sistemica (Lugano II-IV o MDA stadio IIB-IV) è consigliata la chemioterapia con il protocollo CHOP (Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prendisone). Recentemente è stato studiato anche l’impiego del Brentuximab insieme alla terapia CHOP con risultati positivi sul BIA-ALCL.^11,15,17

Nei casi di mastoplastica additiva o di ricostruzione mammaria post-oncologica è possibile procedere anche alla sostituzione immediata delle protesi con impianti a superficie liscia o ricorrere anche all’uso di tessuti autologhi,

Obbligo di segnalazione

La segnalazione di BIA-ALCL dovrà pervenire al Ministero della Salute, secondo quanto previsto dalla vigente normativa sulla vigilanza dei dispositivi medici (art. 9, D.Lgs.46/97 e s.m.i.) con il modulo di segnalazione on line, pubblicato sul portale del Ministero della salute e raggiungibile seguendo il percorso: Home > Temi e professioni > Dispositivi medici e altri prodotti > Dispositivi medici > Vigilanza > Sistema di segnalazione per i dispositivi medici, oppure attraverso il link: http://www.salute.gov.it/portale/temi/p2_6.jsp?lingua=italiano&id=26&area=dispositivi-medici&menu=vigilanza

Nel compilare il modulo si raccomanda particolare attenzione alla descrizione dell’incidente, che dovrà contenere precise informazioni su:

• tipo di protesi mammaria impiantata al momento della diagnosi, e in precedenza;
• data dell’impianto;
• tempo intercorso tra impianto e la comparsa dei sintomi;
• sintomatologia in corso;
• iter diagnostico;
• stadiazione della neoplasia;
• terapia intrapresa.

Completato il modulo, il rapporto in formato PDF dovrà essere salvato e inoltrato al Ministero della Salute – Direzione Generale dei Dispositivi Medici, del Servizio Farmaceutico e della Sicurezza delle Cure, Ufficio V, tramite la casella di posta: [email protected]

Per qualsiasi richiesta di chiarimenti telefonare al numero: 0659943038.

Si confida nell’impegno di tutti nel mettere in atto azioni volte a favorire la diffusione, presso tutti gli operatori sanitari coinvolti, delle corrette procedure per l’individuazione e la presa in carico di soggetti potenzialmente a rischio.

Bibliografia

1. U.S. Food and Drug Administration. FDA medical device safety communication: reports of anaplastic large cell lymphoma (ALCL) in women with breast implants. Available at: http:// www.fda.gov/medicaldevices/safety/alertsandno-tices/ucm240000.htm.

2. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neo- plasms. Blood 2016;127(20):2375–90. http://doi.org/10.1182/blood-2016-01-643569.

 3. American Society of Plastic Surgeons. BIA-ALCL Resources, by the numbers and what they mean. Available at https://www.plasticsurgery.org/for-medical-professionals/health-policy/bia-alcl-physician-resources/by-the-numbers

4. Campanale A,Boldrini R,Marletta M. 22 cases of breast implant-associated ALCL: awareness and outcome tracking from the Italian ministry of health. Plast Reconstr Surg 2018 Jan;141(1): 11e–19e. doi:10.1097/PRS.0000000000003916. PubMed PMID: 29280858.

5.http://www.trovanorme.salute.gov.it/norme/renderNormsanPdf?anno=2019&codLeg=68570&parte=1%20&serie=null

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15. Santanelli di Pompeo F, Laporta R, Sorotos M, et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma: proposal for a monitoring protocol. Plast Reconstr Surg 2015 Aug;136(2): 144e–151e. doi:10.1097/PRS.0000000000001416. PubMed PMID: 26218387.

16. Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), Linee Guida Neoplasie della Mammella. Edizione 2018. https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2018/11/2018_LG_AIOM_Mammella.pdf

17. Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-2196.